Il Duomo, dedicato ai Santi Andrea Apostolo e Secondo Martire, si trova nel centro storico di Pergola, in Via Don Minzoni.

Questa chiesa, voluta dai monaci agostiniani a partire dal 1258, ha subito diverse e profonde trasformazioni durante il seicento e il settecento. Nel 1841 per volere di Papa Gregorio XVI fu terminata la facciata in stile neoclassico.

Della originaria costruzione romanico-gotica rimane traccia nella torre campanaria, caratterizzata dalla cella con archi a sesto acuto, uno degli emblemi della città. All'interno, a tre navate, spiccano otto altari barocchi in legno intagliato e dorato: in due di essi sono collocate le statue lignee dell' "Angelo custode" (1630-1647), della "Madonna dei Sette dolori" e del "Cristo Morto" (sec. XVIII). Nell'abside trionfa la Gloria dei Santi Protettori scolpita dall'eugubino Carlo Calandri (1681-1759). L'altare maggiore del 1822 è in marmi policromi, alcuni dei quali provenienti da Sentinum. Alle pareti del presbiterio sono poste due grandi tele di Giovanni Francesco Ferri: "Il martirio dei santi Secondo, Agabito e Giustina" (patroni della città) e "l'Arrivo del corpo dei Santi Protettori" a Pergola (1758-1763).

È pregevole un "Crocefisso" su tavola del sec. XIV, attribuito a Mello da Gubbio.

Notevoli, nella Cappella del Sacramento, "L'ultima cena", riferita nelle antiche memorie a Federico Barocci, ma di recente indicata come replica di Gian Andrea Urbani (1608 ca.) e un "Crocefisso e Angeli" di Luca Giordano (1634-1705).

Sul grandioso altare della Cappella Graziani, costruita nel 1652, è la "Madonna della Ghiara e S. Giorgio", di Jean Boulauger (1606-1660).

Si segnalano, inoltre, la fastosa "Macchina processionale dei Santi Protettori" in legno intagliato da Gaetano Rovesi e dorato da Domenico Giuseppe Ferri (1744) e il prezioso "Reliquiario di S. Secondo" in rame dorato, argento e smalti (sec. XV).

La Sacrestia conserva mobili antichi e alcune tele dipinte, tra cui la "Madonna con il Bambino e Santi Protettori", attribuita a Giovanni Anastasi (1653-1704).

Accanto si trova l'Episcopio, nel quale sono raccolte le opere d’arte provenienti dalle chiese soppresse.