L'interno della Cattedrale, risalente al XVIII secolo, è a tre navate con due cappelle.

Il primo altare sulla destra è dedicato alla Beata Vergine del Carmine e conserva un dipinto raffigurante la Madonna col Bambino e Santi attribuito al pittore pesarese Giovan Giacomo Pandolfi (Pesaro 1567 – notizie dopo il 1636).

Si prosegue poi verso la Cappella ottocentesca dedicata alla Madonna del Pianto, costruita come voto alla Vergine del cielo durante il colera che provocò a S. Angelo in Vado la morte di più di cento persone nell'arco di tre mesi. Oggetto di venerazione da parte dei vadesi è l'immagine della Vergine con il Bambino, un dipinto su tavola dei primi anni del Quattrocento di scuola tardogotica. Degno di menzione è anche il trittico trecentesco a sinistra dell'altare, dorato nel Seicento, rappresentante la Beata Vergine col Bambino, S. Michele arcangelo, S. Macario e S. Giovanni Battista.

Due tele nelle pareti laterali della cappella, opera del pittore anconetano Schirolli datate 1956, ricordano L'Incoronazione della Vergine a Castel Gandolfo da parte del Papa Pio XII.

L'edificio è stato disegnato da Emanuele Civi e i lavori furono diretti dal capomastro Giovanni Renzi. La parte in legno è opera dell'ebanista Benedetto Boccioni e il cancello in ferro battuto di Gaspare Dindi, tutti cittadini vadesi.

Una seconda cappella, pertinente alla Confraternita degli Ortolani, si trova alla destra dell'abside. Vi sono custoditi un Noli me tangere di scuola baroccesca, unAdorazione dei Magi del veronese Claudio Ridolfi (Verona 1570 – Corinaldo, 1644), e, dello stesso, un Battesimo di Cristo, copia dell'analogo dipinto realizzato per la vicina Mercatello sul Metauro.

Nell'abside terminale si conserva la pala d'altare rappresentante S. Michele Arcangelo datata 1754 e firmata dal pittore vadese Francesco Mancini (S. Angelo in Vado 1679 – Roma 1758), di cui la sacrestia conserva anche una piccola Madonna Orante.