La sua origine umbra risale a circa dodici secoli a.C.
Restò un centro umbro anche sotto la dominazione romana, quando il territorio dell'alta valle metaurense fu, da Augusto, inserito nella VI Regio, detta, appunto, Umbria. Trovandosi tra due importanti municipi romani quali Tifernum Mataurense (Sant'Angelo in Vado) e Tifernum Tiberinum (Città di Castello), il vicus sfruttò tale posizione per espandersi.

Con la diffusione del Cristianesimo tale luogo assunse il nome di plebs vici (Pieve di vico), poi storpiato in "Pieve d'Ico". La Pieve, compromessa dalle invasioni barbariche, fu ricostruita dai Longobardi nel VI secolo e dedicata all'apostolo San Pietro (dal 1422 anche a San Paolo).

Mercatello aderì poi alla "Provincia" di Massa Trabaria, una federazione di più Comuni direttamente controllati dalla Chiesa, divenendone uno dei centri più importanti e più contesi dalle principali signorie locali (i Brancaleoni, i Carpegna, i Della Faggiola, i Feltreschi e i Malatesta).

Lo stesso toponimo "Mercatello", noto a partire dal 1186, caratterizza questo centro come luogo di ricchi mercati.

Nel 1437 Mercatello lascia la Massa Trabaria per incorporarsi alla signoria di Urbino. Tale unione venne sancita attraverso il matrimonio di Gentile Brancaleoni, padrona di Mercatello, con Federico da Montefeltro che fa costruire, in paese, il Palazzo Ducale su progetto di Francesco di Giorgio Martini.

Inizia il periodo del Rinascimento mercatellese che, sotto la guida illuminata di Ottaviano Ubaldini, vedrà primeggiare alla corte di Urbino personaggi ed artisti divenuti famosi (tra gli altri, la famiglia Stefani e i maestri intagliatori Antonio e Sebastiano Bencivenni).

Nel 1636 Mercatello venne incluso nella Diocesi di Urbania come Vicariato, divenendo, ben presto, un centro di profonda spiritualità per aver dato i natali a Santa Veronica Giuliani (1660 - 1727) e, precedentemente, alla Beata Margherita della Metola.

Il paese, poichè Francesco Maria II non aveva lasciato eredi, restò unito allo stato pontificio dal 1631 al 1860, anno in cui avvenne l'unificazione dell'Italia.