La realtà archeologica della vallata del Metauro, e perciò anche la sua storia romana, sono strettamente legate ad uno dei percorsi più importanti di tutto il sistema stradale romano: la Via Consolare Flamina. Inaugurata intorno al 220 a.C. dal censore Gaio Flaminio sul tracciato di un percorso preistorico più antico, è stata riportata all'antico splendore dall'opera di esplorazione e restauro portata avanti dalla Soprintendenza Archeologica delle Marche.

Momento decisivo per la sorte delle ricche vallate a ridosso del mare è il principio del III secolo a.C. quando i Romani, all'indomani della vittoria sulle popolazioni locali a Sentinum (Sassoferrato) nel 295 a.C, inaugurano l'occupazione capillare del versante medio-adriatico.

Poche sono le indicazioni topografiche fornite dalle fonti per localizzare il celebre episodio della "battaglia del Metauro" che nel 207 a.C. vide sconfitto dalle legioni romane di Claudio Nerone e Livio Salinatore l'esercito cartaginese di Asdrubale.

Tra II secolo a.C. e il II secolo d.C. è particolarmente fiorente il centro amministrativo e commerciale della media vallata del Metauro: Forum Sempronii, la cui fondazione si attribuisce per tradizione a Gaio Sempronio Gracco. Tutt'ora visibili i resti dell'abitato, frequentato sino al VI secolo d.C. e oggi parzialmente scavato in località S. Martino del Piano, a Fossombrone.

Alla prima età augustea risale la deduzione della Colonia Iulia Fanestris (oggi Fano), che l'imperatore Augusto dedusse sul suolo di un precedente insediamento sviluppatosi verisimilmente intorno al repubblicano Fanum Fortunae (=Tempio dedicato alla Dea Fortuna). Ancora rintracciabile il tessuto urbano antico nel centro storico e vari monumenti.

La prosperità e la stabilità dei piccoli insediamenti e di più grandi centri disposti su tutta la vallata, vengono meno quando iniziano le calate dei popoli barbari.
La stessa Fano viene messa a dura prova durante la guerra greco-gotica che tra 535 e 553 insanguina tutta l'Italia. La cinta muraria viene risarcita con tutta fretta per far fronte all'assalto dei nemici.
Alcuni centri di pianura, tra i quali Fossombrone, cominciano a spopolarsi in età tardo-antica. La popolazione si sposta sulle colline circostanti: agli albori del Medioevo nascono i vari centri d'altura.