L'attività che rese Fossombrone famosa ben oltre i confini della Provincia, della Regione e dello Stato Pontificio fu certamente la trattura della seta, che per le sue qualità eccezionali veniva venduta anche in Francia e in Inghilterra. Altrettanto famose furono le sue filandaie, chiamate a lavorare anche in Grecia, in Austria e in Francia.
Sostituita dalla seta artificiale, l'attività serica è cessata completamente nel 1953. Sono tuttavia ancora presenti nel tessuto urbano la filanda "del Paradiso" (secc. XVIII-XIX), la filanda "del Giardino" (secc. XVIII-XIX) e la filanda Simili (sec. XVIII).