Il territorio è ricco di documentazione archeologica attestante la frequentazione umana sin dall'epoca preistorica.

In seguito alla romanizzazione del territorio, ai provvedimenti legislativi (Lex Flaminia del 232 a.C.), all'apertura della via consolare Flaminia (220 a.C.), risultò ben presto necessario organizzare un nucleo abitativo che fungesse da punto di riferimento amministrativo e commerciale della media vallata del Metauro: Forum Sempronii. Fondato lungo il percorso dell'antica via consolare Flaminia da un ignoto magistrato della gens Sempronia (secondo la tradizione Gaio Sempronio Gracco) nel II sec. a.C. ebbe un periodo di particolare ricchezza nei primi due secoli dell'impero, continuando poi a vivere fino al periodo tardo-antico.

In seguito alle invasioni barbariche, alla riconquista bizantina, venne incluso nella Pentapoli Annonaria, data l'importanza strategica lungo la Flaminia. Le vicende della guerra gotica spinsero numerosi abitanti a rifugiarsi sulla collina di Sant'Aldebrando, dove durante gli scavi effettuati negli anni 1968-70, sono tornati alla luce frammenti di decorazioni lapidee paleocristiane ed altomedievali da riferire probabilmente all'antica cattedrale di S. Maria Maggiore.

Da fonti scritte è noto inoltre che la città fu gravemente danneggiata dalle truppe fanesi nel 1140,1217,1255.
La piccola città originaria ("Cittadella"), in seguito all'incremento demografico dei secc. XI-XIV, ebbe la necessità di ampliarsi verso il sottostante quartiere di San Maurenzo (oggi sede della Cattedrale) e di S. Maria. Tutti gli edifici pubblici e privati più importanti vennero trasferiti verso la metà del '300 dalla "Cittadella" al "Borgo".

A partire dalla seconda metà del '500, con l'accresciuto numero di cittadini (3746 nel 1591), si sentì di nuovo l'esigenza di fondare nuovi borghi (della Posta ad est; dei Molini a sud) che nel 1617 vennero racchiusi nella nuova cinta muraria.

La realtà seicentesca, sorta su progetto dell'architetto G. Capocaccia di Senigallia, rimase il limite spaziale entro il quale rimase limitata la città fino al primo dopoguerra, quando cominciarono a sorgere fuori dalle mura le villette "liberty".

L'ultimo conflitto mondiale ha pesantemente inciso sulla realtà urbanistica: le bombe hanno provocato la distruzione o danneggiamento di numerosi palazzi e collezioni artistiche.